レグパラ®錠 25mg レグパラ®錠 75mg
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レグパラ®錠 25mg
レグパラ®錠 75mg
に関する資料
キリンファーマ株式会社
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レグパラ®錠 25mg
レグパラ®錠 75mg
第１部（モジュール1）
1.4 特許状況
キリンファーマ株式会社
1.4
特許状況
- 1 -
特状況
1
1.4 特許状況
レグパラ®錠 25mg
レグパラ®錠 75mg
第１部（モジュール1）
1.5 起源又は発見の経緯及び開発の経緯
キリンファーマ株式会社
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
目 次
1.5 開発の経緯 ............................................................................................................................... 1
1.5.1 透析患者における 2°HPT治療の現況............................................................................1
1.5.2 レグパラ錠の開発の経緯.................................................................................................5
1.5.3 特長及び有用性...............................................................................................................18
1.5.4 今回承認申請を行う製剤及び臨床試験データパッケージ.......................................20
1.5.5 申請製剤、効能・効果以外の開発状況.......................................................................20
1.5.6 参考文献..........................................................................................................................21
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 1 -
1.5 開発の経緯
レグパラ錠 は、シナカルセト塩酸塩を有効成分とする二次性副甲状腺機能亢進症（2°HPT）
治療薬である。シナカルセト塩酸塩は、副甲状腺細胞表面のカルシウム受容体に作用し、
副甲状腺ホルモン （PTH）の分泌を抑制するcalcimimeticsと称される化合物群に属する。本
剤は、既存の2°HPT治療薬である活性型ビタミンD及びその誘導体（以下、ビタミンD製
剤）と異なり、血清カルシウム濃度を上昇させずに、PTH分泌を抑制する。
麒麟麦酒株式会社は 19
年より、透析患者における 2 °HPTを適応症に本剤の開発を開始
した。海外では、Amgen社が 19
年より、主に米国とEUで本剤の開発を行った。米国に
おいては、2004 年に、透析患者における 2 °HPT及び副甲状腺癌患者における高カルシウム
血症を適応症に承認を取得し、その後、カナダ、EU、オーストラリア及びニュージーラン
ドでも承認を取得している。2007 年 2 月現在、承認を取得している国は 34 ヶ国に上ってい
る。
1.5.1 透析患者における 2°HPT治療の現況
1 ）透析医療における合併症治療の重要性
わが国における維持透析患者数は、日本透析医学会の統計調査によると、2004 年末現在、
24 万人を超えている。透析患者の総数は年々増加しており、透析技術の進歩によって 10 年
以上の透析歴を有する長期透析患者数も 5 万人を超えている1）。一方で長期透析患者には、
心血管系障害や骨代謝異常などの重 大な合併症が高頻度に認められ、患者の生活の質
（QOL）低下や生命予後の悪化につながることが知られている。透析患者では一般国民と
比較して死亡率が高く、同学会の統計調査によれば 2004 年末の国内透析患者の年間粗死亡
率は 9%を超えている1）。国内透析患者の死因で頻度が高いものは心不全、心筋梗塞及び脳
血管障害等の心血管系障害であり、これらは全死因の 40%以上を占める1）。一般国民におい
ては、心血管系障害を原因とする死亡は全死因の 28%程度2）であり、透析医療においては
心血管系障害をはじめとした合併症治療の重要性が認識されている。
2 ）透析患者における2°HPT
PTHは、84 個のアミノ酸より構成されるポリペプチドで、生体内のカルシウムおよびリ
ンの調節を行っているホルモンであ る。慢性腎不全患者では、病態の進行に伴うビタミンD
活性化障害によるビタミンD 欠乏、高リン血症及び低カルシウム血症が原因となり、二次
的にPTHの分泌が亢進して 2 °HPTが発症する。本疾患は透析患者における重大な合併症の
一つであり、骨吸収と骨形成の両方が亢進した結果、線維性骨炎に代表される高代謝回転
型骨障害を生じる。線維性骨炎は腎不全により生じる代謝性骨疾患である腎性骨異栄養症
（ROD）の一つであり、骨痛や骨折、骨格の変形をもたらし、骨折を生じやすくさせる。
また、近年では国内及び海外の疫学調査において、透析患者では血清カルシウム濃度、血
清リン濃度や血清カルシウム・リン濃度積（Ca×P積）とは独立した因子として、血清PTH
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 2 -
濃度が高値になると死亡リスクが増大することが知られている1
）、
3
）、
4
）、
5
）
。この他、過剰な
PTHが直接的に心機能に悪影響を及ぼす 可能性も示唆されている6）。海外においてはPTH
濃度と心血管系障害に起因する入院リスクとの間に正の相関も認められ ている5）。したが
って、単に骨代謝の改善という観点からのみでなく、心血管系障害及び患者の生命予後改
善の観点からも、透析患者においては積極的にPTH濃度を低下させ、2°HPTを治療するこ
とが必要とされている。
また、2°HPTは、腎不全患者における心筋機能の異常、動脈硬化、筋力低下、腱断裂、
掻痒感、免疫異常、糖代謝異常、脂質代謝異常、精神障害及び性機能障害などへの関与が
示唆されており7）、透析患者における広範な合併症との関連が注目されている。
2°HPTに対しては内科的な治療と、侵襲を伴う非内科的治療が行われているが、日本透
析医学会の集計によれば、2004
年末の段階で、既存の治療法によっても血清intact PTH濃
度が360 pg/mL以上の国内の透析患者数は2万人を超えている1）。
3 ）透析患者における血清カルシウム濃度、血清リン濃度及びCa×P積のコントロールの重
要性
前述のごとく透析患者の生命予後の 改善には、心血管系障害の発症及び進展の阻止が重
要となる。透析患者における心血管系障害の促進因子としては、高血圧及び脂質代謝異常
などが知られている。また、高カルシウム血症や高リン血症及びCa×P積の上昇も心血管系
障害の促進因子と考えられており、これらによる異所性石灰化の心血管障害への関与が強
く示唆されている5）。国内外の統計調査においても、透析患者では、血清カルシウム濃度、
血清リン濃度及び Ca×P積が高値になるに従って死亡リスクが増大することが明らかにされ
ている1
）、
4
）、
5
）
。
したがって、2°HPT及びRODの治療においても単にPTH濃度のコントロールのみなら
ず、血清カルシウム濃度、血清リン濃度及びCa×P積を上昇させない治療が必要とされてい
る。近年、米国ではPTHに加え、これらのパラメータの管理も含めたRODの治療ガイド
ラインが制定され8）、わが国においてもRODの治療ガイドラインが策定中である。
4）2°HPTに対する既存の内科的治療
2°HPTに対する内科的治療は比較的軽症の段階から行われる治療である。前述したよう
に、2°HPTは腎不全に伴うビタミンD活性化障害によるビタミンD欠乏、高リン血症及び
低カルシウム血症を主因として発症 するため、これらに対する処置を行うことで内科的に
2°HPTの治療が行われている。
ビタミンD 欠乏に対する治療としては、ビタミンD製剤が使用されている。以前は、2°HPT
を適応症としない経口のビタミンD 製剤が使用されたが、血清
PTH濃度低下効果を得るた
めには高用量の投与が必要であり、副作用として腸管からのカルシウム吸収亢進を介した
高カルシウム血症を生じることが大 きな問題であった9）。また、ビタミンD製剤は腸管か
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 3 -
らのリンの吸収も促進することが明 らかとなった10）。ビタミンD製剤による血清カルシウ
ム濃度及び血清リン濃度上 昇は、Ca×P積の上昇を招き、血管などにおける異所性石灰化を
招く懸念があるため、長らく 2°HPTの治療の障壁となっていた。
そこで近年、カルシトリオールの静注剤、マキサカルシトールの静注剤及びファレカル
シトリオールの経口剤などのビタミンD製剤が 2 °HPTを適応症に開発され11）、12）、
13
）
、血
清カルシウム濃度の過度の上昇を伴わずに 2°HPTの 治療が可能になることが期待された。
しかしながら、現実にはいずれの製剤も血清カルシウム濃度上昇作用を有し、依然として
重大な副作用として高カルシウム血症が発現することが明らかとなった 。また、腎不全の
進行に伴い副甲状腺のビタミンD 受容体数が減少し、ビタミンD製剤に対し治療抵抗性と
なる症例の存在も知られるようにな った14）。このように、2°HPTを適応症に有するビタミ
ンD製剤が使用可能となった現在におい ても、高カルシウム血症発現の危険性や血清カル
シウム濃度が高値の患者には使用できないという限界及び治療抵抗性の問題がなお存在し、
十分な解決がみられていないのが実 情である。このような状況のもと、本剤の臨床試験の
中で最も被験者数が多く、かつ最近実施され最新の医療実態を反映していると考えられる
第Ⅲ相長期投与試験（A11 試験）にエントリーされ、解析対象とされた被験者 199 名のうち、
2°HPT治療薬としてビタミンD製剤の静注剤を併用していた患者は 121 名（60.8%）、経口
剤を併用していた患者は6 名（3.0%）であった。本試験では併用されるビタミンD製剤の
使用及び投与量等の制限は規定しなかったことから、現在の 2°HPT治療においては、経口
剤よりも静注剤が広く使用されていると考えられる。
高リン血症に対しては、食事制限やリン吸着剤の使用が行われている。食事により血清
リン濃度をコントロールするために は、厳しい食事制限が必要となるが、実際の臨床現場
では食事指導を十分に守れない患者 も多数存在する。一方で、透析患者は異化亢進を抑制
する目的で食事からのカロリー摂取 をある程度保ち、また透析によるアミノ酸やたん白の
喪失を補う必要があるため、食事制限のみによる高リン血症の是正は困難であり、食事制
限に加えてリン吸着剤が併用される ことが多い。リン吸着剤は、炭酸カルシウムなどのカ
ルシウム製剤及びカルシウムを含まない塩酸セベラマーが広く使用されている。カルシウ
ム製剤は血清カルシウム濃度が高値の患者には使えないという問題に加え、血清カルシウ
ム濃度の上昇を介した血管などにおける異所性 石灰化への関与が懸念されている。また、
塩酸セベラマーは服 薬錠数が多く、服薬に関して患者の負担が大きいことに加え、便秘な
どの消化器症状の発現が問題点とし て挙げられている。また、いずれの薬剤も 2°HPT治療
薬としての適応は有していない。
低カルシウム血症に対しては、カルシウム製剤が使用されるが、単独では血清カルシウ
ム濃度上昇効果が不 十分なため、カルシウム吸収を促進する目的でビタミンD製剤の経口
剤が併用されることが多い。しかし、この両剤を併用することによって血清カルシウム濃
度が過度に上 昇する場合があり、心血管系における異所性石灰化への関与が懸念されてい
る。
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 4 -
以上より、血清カルシウム濃度、血清リン濃度及びCa×P積のコントロールも踏まえた
2°HPT治療の観点から考えると、既存の内科的治療はいずれも不十分であり、血清カルシ
ウム濃度、血清リン濃度及びCa×P積を上昇させない、新たな内科的な 2°HPT治療が必要
とされている。
5）2°HPTに対する非内科的治療
2°HPTの非内科的治療は、副甲状腺経皮的エタノール注入療法（PEIT）に代表される副
甲状腺へ薬剤を注入することにより組織を壊死させる方法及び外科的に組織切除を行う副
甲状腺摘除術（PTx）に大別される15）。なお、PEITに類似した手法として、副甲状腺へ経
皮的にカルシトリオールやマキサカ ルシトールを注入する療法（PCIT及びPMIT）も一部
には実施されている。
PEITは、エコーガイド下でエタノールを注入する方法であるが、術式が熟練を要するこ
とに加え、漏出したエタノールによる反回神経麻痺及びこれによる嗄声並びに疼痛等の副
作用が問題とされている。また、一回のPEITでは十分な効果が得られずに、頻回にわたる
施術が必要なことが多く、これにより組織の癒着が生じ、その後のPTxの施行が困難にな
るとの問題点が指摘されている。PCITやPMITは、PEITにおけるエタノールによる副作用
の回避並びに副甲状腺細胞のビタミンD及び細胞外カルシウムに対する反応性回復を目的
として検討されてきた手技であるが 、組織癒着や術式が熟練を要するという問題は依然と
して存在しており、施術後の長期成績に関しては十分な知見が得られていない16）、17）。
外科的な組織切除であるPTx についても高度の技術が要求され、実施可能な医療機関は
限られている。また、全身麻酔が必要であり、透析患者においては透析歴が長くなるにつ
れて循環器合併症が進行することが 多いため、手術困難な患者が少なからず存在する。ま
た、頸部に大きな切開を行うため、術後の傷跡に対する懸念も含め手術による侵襲が患者
の負担となっている。更にPTxは副甲状腺を全摘出した後、その一部を前腕などに移植す
る手法が一般的とされるが、自家移植された副甲状腺細胞の増殖腫大による再発が問題と
なる一方で、移植腺の生着不全による術後副甲状腺機能低下症なども問題点として指摘さ
れている。また、副甲状腺は手術困難な部位に異所性に存在する場合もあり、手術により
完全に切除できない患者も少なから ず存在する15）。
このように、PEITやPTxにおいても患者負担や再発の問題が依然として解決されていな
い。
以上より、2°HPT治療を血清PTH濃度のコントロールだけでなく、血清カルシウム濃度、
血清リン濃度及び Ca×P積のコントロール並びに患者負担の軽減の観点から考えると、現在
なお既存の治療法のみでは未解決の 課題が多数存在し、新たな治療薬の開発が必要とされ
ている。
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 5 -
1.5.2 レグパラ錠の開発の経緯
1 ）カルシウム受容体とcalcimimeticsの発見
前述したとおり、現在の2°HPT治療においては、血清
PTH濃度のコントロールだけでな
く、血清カルシウム濃度、血清リン濃度及びCa×P積のコントロール並びに患者負担の軽減
の観点から考えると、依然として既存の治療法のみでは未解決の課題が多数存在しており、
新たな治療薬の開発が必要とされてきた。
副甲状腺細胞からのPTH分泌は細胞外のカルシウム濃度による制御を受けることが知ら
れていたが、そのメカニズムについては長らく不明であった。1993 年に、細胞外カルシウ
ム濃度を感知しPTHの分泌を制御する副甲状腺細胞表面 の受容体（カルシウム受容体）が
クローニングされた18）ことで、副甲状腺細胞における細胞外カルシウム濃度によるPTH分
泌調節機構が解明された。更にカルシウム受容体の発見とほぼ同時期に、本受容体に作用
して、PTHの分泌を抑制するという新規作用機序を有する一連の低分子化合物
（calcimimeticsと称される）が見出された19）。
calcimimeticsはビタミンD 製剤と異なり、副甲状腺のカルシウム受容体に直接作用して
PTHの分泌を抑制するため、従来の
2°HPT治療における問題点の一つであった高カルシウ
ム血症を回避して2 °HPTの治療を可能にすることが期待された。
本剤は、このcalcimimeticsの１つであるシナカルセト塩酸塩を有効成分とする薬剤であ
る。海外では、Amgen社が 19
年より、主に米国とEUで本剤の臨床試験を開始した。米
国においては、2004 年に、透析患者における 2 °HPT及び副甲状腺癌患者における高カルシ
ウム血症を適応症に承認を取得し、その後、カナダ、EU、オーストラリア及びニュージー
ランドでも承認を取得しており、2007 年 2 月現在、承認を取得している国は 34 ヶ国に上っ
ている。本剤は血清intact PTH濃度のみならず、血清カルシウム濃度、血清リン濃度及び
Ca×P積を低下させるという、既存の 2 °HPT治療薬にはない特徴を有する薬剤である。海外
の臨床試験においては本剤の投与に より、プラセボに比較し、心血管系障害による入院リ
スクの低下、骨折頻度の低下、PTxへの移行割合の減少及びQOLの改善が認められている
20
）
。
2）国内開発の経緯
シナカルセト塩酸塩は麒麟麦酒株式会社がNPS 社より導入した化合物である。麒麟麦酒
株式会社は 19
年に、本剤の日本国内における開発を決定すると共に、海外で実施された
試験成績の利用について、本剤を先行開発していたAmgen社と契約を締結し、国内におけ
る開発を開始した。Amgen 社及び麒麟麦酒株式会社は、毒性試験として、単回投与毒性試
験（マウス、ラット及びサル）、反復投与毒性試験（ラット、イヌ及びサル）、遺伝毒性試
験（ in vitro 及びマウス）、がん原性試験（マウス及びラット）、生殖・発生毒性試験（ラッ
ト及びウサギ）、局所刺激性試験（ウサギ）及び安全性薬理試験（ in vitro 並びにマウス、ラ
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 6 -
ット、モルモット及びイヌ）を実施した。これらの毒性試験成績を検討したところ、本剤
は催奇形性、遺伝毒性及びがん原性を有さないことが確認された。単回及び反復投与毒性
試験において認められた所見は、多くは本剤の薬効である血中カルシウム濃度の低下に関
連したものと考えられた。薬理試験において、本剤はカルシウム受容体に対してアロステ
リック作動薬として作用するタイプのcalcimimetics であることを確認した。また、薬物動
態試験により、本剤はCYP分子種のうち、主にCYP1A2、CYP2D6 及びCYP3A4 で代謝さ
れ、CYP2D6 の阻害作用を有 することが示された。
麒麟麦酒株式会社は、本剤の非臨床試験成績及び先行していた海外臨床試験成績を検討
した結果、国内においても本剤を維持透析下の 2 °HPT治療薬として開発することは、従来
の2 °HPT治療の課題であった血清カルシウム濃度、血清リン濃度及びCa×P積のコントロ
ール並びに患者負担の軽減の観点か らも意義が高いとの判断に至り、KRN1493 の治験成分
記号で国内での臨床試験の実施を計 画した。表 1.5.2-1 及び表 1.5.2-2 に本剤の開発の経緯図
を示した。また、以下に国内で実施した臨床試験及び治験相談の概要を示し、国内臨床試
験の一覧を表1.5.2-3 に示した。また、参考とした海外臨床薬理試験の一覧を表 1.5.2-4 に示
した。
3）国内臨床試験の概要
（1）健康成人男子を対象とした単回経口投与試験（KRN1493/00-A01）
健康成人男子を対象に、本剤の薬物動態、安全性及び薬力学について検討する目的で、
本剤（25 mg、50 mg及び100 mg）又はプラセボを単回経口投与する単盲検試験を20
年
月～20
年月に実施した。
（2）健康成人男子を対象とした反復経口投与試験（KRN1493/00-A02）
健康成人男子を対象に、本剤の反復投与時の薬物動態、安全性及び薬力学について検討
する目的で、本剤（50 mg）又はプラセボを、1
日1 回7日間反復経口投与する単盲検試験
を20 年月～20年月に実施した。
（3）血液透析（HD）施行中の 2°HPT患者を対象とした単回投与試験（KRN1493/00-A03）
HD施行中の2 °HPT患者を対象に、本剤の薬物動態、安全性及び薬力学について検討する
目的で、本剤（25 mg、50 mg及び100 mg）を透析日と非透析日にそれぞれ単回経口投与す
る非盲検の臨床薬理試験を 20
年月～20 年月に実施した。
（4）HD施行中の2°HPT患者を対象とした個体内用量調整試験（KRN1493/01-A04）
HD施行中の2 °HPT患者を対象に、オープン個体内用量調整試験デザインに基づき、1 日 1
回12.5 mgより投与開始し、3週間ごとに本剤の用量を25及び50 mgと漸増し、9週間投与
する試験を 20
年月～20 年月に実施した。
（5）HD施行中の2°HPT患者を対象とした長期投与試験（KRN1493/01-A05）
A04 試験に参加した被験者を対象とし、血清intact PTH濃度250 pg/mL以下の維持を目標
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 7 -
に用量調整（12.5 mg～100 mg）を行い、A04試験と通算で53週間の投与を行う長期試験を
20
年月～20
年月に実施した。
（6）HD施行中の2°HPT患者を対象としたプラセボ対照二重盲検群間比較用量反応試験
（KRN1493/03-A06）
HD施行中の2 °HPT患者を対象に、初期用量の検討を目的として、プラセボを対照とした
ランダム化二重盲検固定用量並行群 間比較試験デザインに基づき、本剤（12.5、25 及び50
mg）又はプラセボを 1日 1 回 3 週間投与し、後観察を 2 週間行う試験を 20
年月～20
年
月に実施した。
（7）2°HPTを伴うHD患者を対象とした長期投与試験Ⅱ（KRN1493/03-A07）
A06 試験に参加した被験者を対象とし、血清intact PTH濃度250 pg/mL以下の維持を目標
に用量調整（12.5 mg～100 mg）を行い、A06試験終了後に52週間の投与を行う長期試験を
20
年月～20
年
月に実施した。
（8）HD施行中の2°HPT患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験
（KRN1493/04-A10）
HD施行中の2 °HPT患者を対象に、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的として、
プラセボを対照としたランダム化二重盲検用量調整並行群間比較試験デザインに基づき、
本剤又はプラセボを、1日 1 回25 mgより投与開始し、血清intact PTH濃度250 pg/mL以下
の維持を目標に用量調整（25～100 mg）を行い、14週間投与する試験を20
年月～20
年
月に実施した。
（9）HD施行中の2°HPT患者を対象とした長期投与試験Ⅲ（KRN1493/04-A11）
HD施行中の2°HPT患者を対象に、血清intact PTH濃度250 pg/mL以下の維持を目標に、
1日1回25 mgより投与開始し、用量調整（25 mg～100 mg）を行い、52週間の投与を行う
試験を 20
年月～20 年月に実施した。
（10）腹膜透析（PD）施行中の 2°HPT患者を対象とした一般臨床試験（KRN1493/04-A12）
PD施行中の2 °HPT患者を対象に、有効性及び安全性を検討することを目的とし、オープ
ン個体内用量調整試験デザインに基づ き、本剤を 1 日 1 回、25 mgより投与開始し、血清intact
PTH濃度250 pg/mL以下の維持を目標に用量調整（25
～100 mg）を行い、16週間投与する
試験を 20
年月～20 年月に実施した。
（11）健康成人男子を対象とした25 mg錠と75 mg錠の生物学的同等性試験
（KRN1493/03-A08）
健康成人男子を対象に、2
群2 期のクロスオーバーデザインによる本剤の 25 mg 錠と75
mg錠の生物学的同等性試験を 20
年月～20
年
月に実施した。
（12）健康成人男子を対象とした
25 mg錠と50 mg錠の生物学的同等性試験
（KRN1493/04-A13）
健康成人男子を対象に、2
群2 期のクロスオーバーデザインによる本剤の 25 mg 錠と50
mg錠の生物学的同等性試験を 20
年月～20
年月に実施した。
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 8 -
（13）健康成人男子を対象とした本剤の薬物動態に関する食事の影響に関する試験
（KRN1493/04-A14）
健康成人男子を対象に、本剤（50 mg）の薬物動態に対する食事の影響について検討する
ため、2 群2期のクロスオーバーデザインによる食事の影響に関する試験を 20
年月～
20
年
月に実施した。
（14）健康成人男子を対象とした臭化水素酸デキストロメトルファンとの薬物相互作用試
験（KRN1493/04-A15）
健康成人男子を対象に、本剤のCYP2D6 阻害作用について検討するため、2 群 2 期のクロ
スオーバープラセボ対照二重盲検デザインに基づき、本剤（50 mg）又はプラセボを7日間
反復投与し、8 日目に指標薬である臭化水素酸デキストロメトルファンを併用投与する薬物
相互作用試験を 20
年
月～20
年
月に実施した。
（15）HD施行中の2°HPT患者を対象とした継続投与試験（KRN1493/03-A09）
本剤の開発段階において、A05 試験に参加した被験者及び医師から麒麟麦酒株式会社に対
し治験終了後の本剤の継続提供についての要望が出されたことを受けて 、A05、A07 及び
A11 試験に参加し、本剤の有効性が認められた被験者のうち、試験終了後も本剤の継続を希
望し、かつ他の内科的治療によるコントロールが困難な被験者を対象にした継続投与目的
の臨床試験を 20
年月から実施中である。
（16）HD施行中の2°HPT患者を対象とした継続投与試験（KRN1493/04-A16）
A10 試験に参加した被験者に対しても、A09 試験と同様の背景から、試験終了後も本剤の
継続 を希望し、かつ他の内科的治療によるコントロールが困難な被験者を対象にした継続
投与目的の臨床試験を 20
年月から実施中である。
4 ）参考とする海外臨床薬理試験の概要
海外では、本剤の種々の臨床薬理試験が実施された。本剤が他剤の薬物動態に与える影
響については、アミトリプチリン、ワルファリン及びデシプラミンとの薬物相互作用試験
により検討が行われた。一方、他剤が本剤の薬物動態に与える影響については、炭酸カル
シウム、塩酸セベラマー、ケトコナゾール及びパントプラゾールとの薬物相互作用試験に
より検討が行われた。更に特別患者集団における薬物動態は、肝機能障害患者及び腎機能
障害患者における薬物動態に関する 試験により検討が行われた。また、臨床薬物動態は、
本剤の静脈内投与時における薬物動 態試験、腹膜透析患者を対象にした薬物動態試験及び
放射性標識体を用いた薬物動態試験により検討が行われた。
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 9 -
表
1.5.2-1
CTD
第
3
部・第
4
部開発の経緯図
試験項目
製造
規格及び試験方法
原薬
安定性
製造
規格及び試験方法
CTD
第
3
部
製剤
安定性
効力を裏付ける試験
副次的薬理試験
安全性薬理試験
薬理
薬力学的薬物相互作用試験
分析法及びバリデーション
薬物
動態
吸収・分布・代謝・排泄
単回投与毒性試験
反復投与毒性試験
遺伝毒性試験
がん原性試験
生殖発生毒性試験
局所刺激性試験
CTD
第
4
部
毒性
その他の毒性試験
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 10-
表
1.5.2-2
CTD
第
5
部開発の経緯図
試験項目
BA
試験
A14
食事の影響
A08
75mg
錠と
25mg
錠の比較
BE
試験
A13
50mg
錠と
25mg
錠の比較
A01
健康人単回投与試験
健康人
PK
試験
A02
健康人反復投与試験
患者
PK
試験
A03
HD
単回投与試験
外因性
PK
試験
A15
相互作用：デキストロメトルファン
A06
HD
群間比較用量反応試験
比較対照試験
A10
HD
プラセボ対照比較試験
A04
HD
個体内用量調整試験
A05
A04
継続
HD
長期試験
A07
A06
継続
HD
長期試験
A1
1
HD
長期試験
評価
資料
非対照試験
A12
PD
一般臨床試験
BA
試験
単回静脈内投与試験
健康人
PK
試験
放
射性標識体単回投与試験
患者
PK
試験
PD
単回投与試験
肝機能障害被験者
内因性
PK
試験
腎機能障害被験者
相互作用：アミトリプチリン
相互作用：デシプラミン
相互作用：ワルファリン
相互作用：炭酸カルシウム
相互作用：塩酸セベラマー
相互作用：ケトコナゾール
CTD
第
5
部
参考
資料
外因性
PK
試験
相互作用：パントプラゾール
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 11-
表
1.5.2-3
国内にて実施された個々の試験の一
覧表（
1/2
）
試験番号
試験の目的
試験デザイン
用量
投与被験者数
対象
投与回数
投与期間
実施期間
試験の進行状況
・報告書の種類
試験報告書
の添付場所
資料の
取扱い
KRN1493
/04-A14
薬物動態に及ぼす
食事の影響についての
検討
オープン
2
群
2
期
クロスオーバー試験
50 mg
16
名
健康成人
単回
（食後及び
空腹時）
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.1.1-1
評価
資料
KRN1493
/03-A08
75 mg
錠と
25 mg
錠
両製剤の
生物学的同等性の検討
オープン
2
群
2
期
クロスオーバー試験
75 mg
48
名
健康成人
単回
（
2
期）
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.1.2-1
評価
資料
KRN1493
/04-A13
50 mg
錠と
25 mg
錠
両製剤の
生物学的同等性の検討
オープン
2
群
2
期
クロスオーバー試験
50 mg
48
名
健康成人
単回
（
2
期）
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.1.2-2
評価
資料
KRN1493
/00-A01
単回投与時の
安全性、薬物動態
及び薬力学の検討
プラセボ対照
単盲検比較試験
25
、
50
及び
100
mg
24
名
（シナカルセト
塩酸塩
18
名、
プラセボ
6
名）
健康成人
単回
（
50 mg
群は
2
回）
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.3.1-1
評価
資料
KRN1493
/00-A02
反復投与時の
安全性、薬物動態
及び薬力学の検討
プラセボ対照
単盲検比較試験
50 mg
14
名
（シナカルセト
塩酸塩
8
名、
プラセボ
6
名）
健康成人
1
日
1
回
7
日間
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.3.1-2
評価
資料
KRN1493
/00-A03
単回投与時の
安全性、薬物動態
及び薬力学の検討
オープン
個体内逐次増量試験
25
、
50
及び
100
mg
8
名
HD
施行中
の
2
HPT
患者
単回
（
3
用量を
各
2
回）
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.3.2-1
評価
資料
KRN1493
/04-A15
デキストロメトルファ
ンの薬物動態に対する
影響についての検討
プラセボ対照
ランダム化二重盲検
2
群
2
期
クロスオーバー試験
50 mg
24
名
健康成人
1
日
1
回
8
日間
（
2
期）
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.3.4-1
評価
資料
KRN1493
/03-A06
初期用量の検討
プラセボ対照
ランダム化二重盲検
固定用量
並行群間比較試験
12.5
、
25
及び
50 mg
120
名
（シナカルセト
塩酸塩
90
名、
プラセボ
30
名）
HD
施行中
の
2
HPT
患者
1
日
1
回
3
週間
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.5.1-1
評価
資料
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 12-
表
1.5.2-3
国内にて実施された個々の試験の一
覧表（
2/2
）
試験番号
試験の目的
試験デザイン
用量
投与被験者数
対象
投与回数
投与期間
実施期間
試験の進行状況
・報告書の種類
試験報告書
の添付場所
資料の
取扱い
KRN1493
/04-A10
有効性及び安全性
の検討
プラセボ対照
ランダム化二重盲検
個体内用量調整
並行群間比較試験
25
、
50
、
75
及び
100
mg
143
名
（シナカルセト
塩酸塩
72
名、
プラセボ
71
名）
HD
施行中
の
2
HPT
患者
1
日
1
回
14
週間
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.5.1-2
評価
資料
KRN1493
/01-A04
有効性及び安全性の
用量反応性についての
検討
オープン
個体内用量調整試験
12.5
、
25
及び
50 mg
77
名
HD
施行中
の
2
HPT
患者
1
日
1
回
9
週間
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.5.2-1
評価
資料
KRN1493
/01-A05
長期投与時の
安全性及び有
効性
の検討
オープン
個体内用量調整試験
12.5
、
25
、
50
、
75
及び
100
mg
65
名
HD
施行中
の
2
HPT
患者
1
日
1
回
53
週間
（
A04
試験と
併せて）
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.5.2-2
評価
資料
KRN1493
/03-A07
長期投与時の
安全性及び有
効性
の検討
オープン
個体内用量調整試験
12.5
、
25
、
50
、
75
及び
100
mg
105
名
HD
施行中
の
2
HPT
患者
1
日
1
回
52
週間
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.5.2-3
評価
資料
KRN1493
/04-A12
PD
患者の
有効性及び安全性
の検討
オープン
個体内用量調整試験
25
、
50
、
75
及び
100
mg
29
名
PD
施行中
の
2
HPT
患者
1
日
1
回
16
週間
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.5.2-4
評価
資料
KRN1493
/04-A11
長期投与時の
安全性及び有
効性
の検討
オープン
個体内用量調整試験
25
、
50
、
75
及び
100
mg
200
名
HD
施行中
の
2
HPT
患者
1
日
1
回
52
週間
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.5.2-5
評価
資料
KRN1493
/03-A09
長期投与時の
安全性及び有
効性
の検討
オープン
個体内用量調整試験
25
、
50
、
75
及び
100
mg
160
名
HD
施行中
の
2
HPT
患者
1
日
1
回
製造販売
承認取得時
まで継続
20
年
月
日
～
進行中・
なし
-
-
KRN1493
/04-A16
長期投与時の
安全性及び有
効性
の検討
オープン
個体内用量調整試験
25
、
50
、
75
及び
100
mg
81
名
HD
施行中
の
2
HPT
患者
1
日
1
回
製造販売
承認取得時
まで継続
20
年
月
日
～
進行中・
なし
-
-
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 13-
表
1.5.2-4
海外にて実施された主な臨床薬理試
験の一覧表（
1/2
）
試験番号
試験の目的
試験デザイン
用量
投与
被験者数
対象
投与回数
投与期間
実施期間
試験の進行状況
・報告書の種類
試験報告書の
添付場所
資料の
取扱い
990751
単回静脈内投与時の
薬物動態、薬力学及び
安全性の検討
プラセボ対照
ランダム化二重盲検
比較試験
5
、
10
及び
20 mg
24
名
（シナカルセト
塩酸塩
16
名、
プラセボ
8
名）
健康成人
単回
19
年
月
日
～
19
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.1.1-2
参考
資料
980233
放射性標識体
単回投与時の
薬物動態の検討
オープン試験
75 mg
10
名
健康成人
単回
19
年
月
日
～
19
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.3.1-3
参考
資料
20010179
PD
施行中の
慢性腎不
全患者
における薬物動態
及び薬力学の検討
オープン試験
75 mg
10
名
PD
施行中の
慢性腎不
全
患者
単回
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.3.2-2
参考
資料
6
名
肝機能正常者
990162
肝機能正常者と
肝機能障害を有
する
被験者との
薬物動態の比較
オープン
並行群間試験
50 mg
18
名
肝機能障害
を有する
被験者
単回
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.3.3-2
参考
資料
12
名
腎機能正常者
オープン
並行群間試験
75 mg
24
名
腎機能障害
を有する
被験者
単回
（
HD
施行
患者
については
透析日及び
非透析日）
990163
腎機能正常者と
腎機能障害を有
する
被験者との
薬物動態の比較
オープン試験
50 mg
8
名
保存期
腎不全患者
1
日
1
回
7
日間
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.3.3-3
参考
資料
980234
アミトリプチリンの
薬物動態に対する影響
についての検討
プラセボ対照
ランダム化二重盲検
3
群
3
期
クロスオーバー試験
25
及び
100
mg
18
名
健康成人
単回
（
3
期）
19
年
月
日
～
19
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.3.4-2
参考
資料
20040151
デシプラミンの
薬物動態に対する影響
についての検討
オープン
2
群
2
期
クロスオーバー試験
90 mg
14
名
健康成人
単回
（
2
期）
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.3.4-3
参考
資料
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 14-
表
1.5.2-4
海外にて実施された主な臨床薬理試
験の一覧表（
2/2
）
試験番号
試験の目的
試験デザイン
用量
投与
被験者数
対象
投与回数
投与期間
実施期間
試験の進行状況
・報告書の種類
試験報告書の
添付場所
資料の
取扱い
990778
ワルファリンの
薬物動態に対する影響
についての検討
プラセボ対照
ランダム化二重盲検
2
群
2
期
クロスオーバー試験
30 mg
24
名
健康成人
1
日
2
回
7.5
日間
19
年
月
日
～
19
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.3.4-4
参考
資料
990791
本剤の薬物動態に対する
炭酸カルシウムの影響に
ついての検討
オープン
2
群
2
期
クロスオーバー試験
100
mg
12
名
健康成人
単回
（
2
期）
19
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.3.4-5
参考
資料
20010205
本剤の薬物動態に対する
塩酸セベラマーの影響に
ついての検討
オープン
2
群
2
期
クロスオーバー試験
90 mg
24
名
健康成人
単回
（
2
期）
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.3.4-6
参考
資料
20010206
本剤の薬物動態に対する
ケトコナゾールの影響に
ついての検討
オープン
2
群
2
期
クロスオーバー試験
90 mg
24
名
健康成人
単回
（
2
期）
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.3.4-7
参考
資料
20010207
本剤の薬物動態に対する
パントプラゾールの
影響についての検討
オープン
2
群
2
期
クロスオーバー試験
90 mg
24
名
健康成人
単回
（
2
期）
20
年
月
日
～
20
年
月
日
完了・
完全な報告書
資料
5.3.3.4-8
参考
資料
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 15-
5）治験相談
（1）初回治験相談
国内における臨床試験開始前の 20
年
月
日に、国内における本剤の開発計画及び
治験実施計画の妥当性について、初回治験相談を行った21）。
＜相談事項1＞
「日本での開発計画の妥当性について」
・第Ⅰ相試験として、健康成人を対象とした単回経口投与試験実施後に、健康成人を対象
とした反復経口投与試験と並行して 、HD患者を対象とする臨床薬理試験（単
回経口投与
試験）の実施を計画しているが、本計画の妥当性について
・現時点における全体の開発計画の妥当性について
＜相談事項2＞
「二次性副甲状腺機能亢進症の治療及び医療環境等の外的要因に関する日米比較につい
て」
＜相談結果＞
相談事項 1に対しては、HD患者を対象とした臨床薬理試験及び第Ⅱ相試験の用法・用量、
投与期間等については、健康成人を対象とした第Ⅰ相試験成績から判断すべき要素が多く、
その妥当性について言及することは 不可能であるが、第Ⅰ相試験として、健康成人を対象
とした単回経口投与試験実施後に健康成人を対象とした反復経口投与試 験と並行して、HD
患者を対象とする臨床薬理試験を実施することに問題はないとの助言を 受けた21）。
相談事項 2に対しては、日米の外的要因の差異については、現時点で認められている透
析患者背景、及び治療に使用されている薬剤等の差が本剤の効果に影響を及ぼすかどうか
の観点から、先行している米国臨床試験成績並びに今後実施される国内臨床試験成績を比
較検討することから判断するべきで あるとの助言を受けた21）。
（2）個別治験相談
第Ⅰ相試験（A01、A02 及びA03 試験）終了後、20
年月日に、海外臨床試験成績
を参考にしたHD施行中の 2 °HPT患者を対象とした用量反応試験の実施及び試験計画の妥
当性並びに用量反応試験に引き続く長期投与試験の実施及び試験計画の妥当性について、
個別治験相談を実施した22）。
＜相談事項1＞
「海外臨床試験成績を参考に
HD患者を対象にした用量反応試験を実施すること及び試験
計画の妥当性について」
海外及び国内臨床試験成績を参考に 、国内でHD施行中の 2°HPT患者を対象に 50 mgま
での用量範囲で個体内用量調整デザインによる初期用量設定試験を実施することの妥当性
について相談を行った。
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 16-
＜相談事項2＞
「今回実施予定の用量反応試験に引き続き長期投与試験を実施すること及び試験計画の妥
当性について」
国内で初期用量設定試験を終了した症例のうち同意が得られた症例については、継続し
て1 年間の長期投与試験に移行し、本剤の長期連用時の安全性及び有効性について検討す
ることの妥当性について相談した。
＜相談結果＞
相談事項 1に対しては、国内外の試験成績の類似性に関しては、初期用量設定試験が未
実施である現段階においては不 明であり、（相談者より提示された）初期用量設定試験成績
及び海外臨床試験成績のみから初期用量を決定することの可否を判断することは困難であ
るため、（相談者より提示された）初期用量設定試験は、瀬踏み試験としての位置づけで実
施し、海外において実施されている試験成績も併せて、後期第Ⅱ相試験の実施を検討する
ことを勧めるとの助言を受けた22）
。また、海外においては、プラセボ
を対照とする目的を
明確にした試験が実施されているこ とから、現段階において、理由を明らかにせずに初期
用量設定試験においてプラセボ投与群を設定する必要がないと判断することは困難であり、
承認審査においても初期用量設定試験を非盲検非対照で実施したことの是非を問われるこ
とが予想されることに加え、非盲検非対照で実施する初期用量設定試験のみで、第Ⅲ相試
験に進むことが可能であるとの判断は困難であると考えるとの助言も受 けた22）。
相談事項 2に対しては、長期投与試験を、被験
者の安全性に配慮して12.5 mgを初期用量
として開始することに関しては特段の問題はないものと考えるが、最高用量を100 mgとす
ることに関しては、初期用量設定試験も未実施である現段階での判断は困難であり、現在
実施中の海外臨床試験成績及び初期 用量設定試験成績を参考にし、安全性に十分配慮して、
最高用量を決定する必要があるとの 助言を受けた22）。
（3）医薬品追加相談
麒麟麦酒株式会社は、個別治験相談の結果を踏まえ、プラセボ対照の二重盲検群間比較
用量反応試験を実施し、初期用量を決定した後、第Ⅲ相試験を実施した。
その後、20
年月日に、
と申請資
料の構成について医薬品追加相談を 行った23）。
＜相談事項1＞
「
」
。
＜相談事項2＞
「本剤の製造販売承認申請資料の構成（データパッケージ）について」
本剤の国内承認販売申請資料中にお いて、本剤の薬物動態学的特性を明らかにするため
に海外で実施された臨床薬理試験成績を参考資料とすることの妥当性及び継続試験の試験
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 17-
成績の取り扱いについて相談を行った。
＜相談結果＞
相談事項 1に対しては、
23
）
。
相談事項 2のうち、海外臨床薬理試験成績を参考資料とする点に対しては、「日本人と外
国人における健康成人及び患者の薬物動態の類似性及び本疾患に係る民族的要因の有無の
観点等から参考資料に用いることの妥当性を十分に説明できるのであれば、本剤の薬物動
態学的特性を把握するために、これらの海外臨床薬理試験成績を参考資料に用いるとの相
談者の考えを否定しない」との助言を得た23）。また、継続試験成績の取り扱いに対しては、
申請資料中の第 5部には含めずに 2.7.4.2.1.2 項及び 2.7.4.2.1.3 項において参加被験者数や治
験薬投与期間及び有害事象について記載 すること、一定期間ごとに中間成績を総合機構に
提出すること及び本剤の承認後に継続試験の治験総括報告書を作成して総合機構に報告す
ることで了解を得た23）。
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 18-
1.5.3 特長及び有用性
臨床的特長及び有用性
（1）本剤は透析患者における 2°HPTに対して血清intact PTH濃度を低下させる。
HD患者を対象としたプラセボ対照の二重盲検比較試験 （A10 試験）において、投与終了
時における血清intact PTH濃度250 pg/mL以下の達成率は、プラセボ群では2.8%（71名中
2名）であったのに対し、本剤群では 51.4%（72 名中 37 名）であり、本剤の有効性が確認
された。また、既存の2°HPT治療薬の臨床試験12）において、血清intact PTH濃度に関して、
「中等度改善以上」の指標とされた「血清intact PTH濃度の投与開始時に対する30%以上低
下」を指標とした場合、プラセボ群での 16.9%（71 名中 12 名）に対し、本剤群では 90.3%
（72 名中65名）の被験者において、その基準を達成しており、本剤はHD患者の血清intact
PTH濃度を低下させた。腹膜透析患者を対象に実施した第Ⅲ相一般臨床試験（A12 試験）
においても、本剤はPD患者の血清intact PTH濃度を低下させた。
本剤の有 効性は、患者の年齢、性別、透析歴、体重、原疾患などの人口統計学的特性、
投与開始時におけるリン吸着剤の併用の有無や透析液カルシウム濃度といった治療状況並
びに投与開始時における補正血清カ ルシウム濃度、血清リン濃度、Ca×P積のいずれにも影
響を受けなかった。また、本剤は血清intact PTH濃度が800 pg/mL以上の高度な2°HPT患
者においても血清intact PTH濃度低下作用を示した。
（2）本剤は長期にわたり血清intact PTH濃度を低下させる。
A05、A07 及びA11 試験の 3 つの長期投与試験成績から、本剤は 1 日 1 回の服薬により、
長期にわたり血清intact PTH濃度を低下させることが示された。
A05、A07 及びA11 試験の合計では、血清
intact PTH濃度250 pg/mL以下の達成率及び血
清intact PTH濃度の投与開始時に対する30%以上低下の達成率において、投与期間が長くな
ることに伴う低下は認められず、本剤の効果は長期にわたり維持された。
（3）本剤は透析患者の2°HPTにおいて血清intact PTH濃度だけでなく血清リン濃度及び
Ca×P積を低下させる。
透析患者においては、血清リン濃度及びCa×P積の上昇に伴い死亡リスクが高くなること
が知られており1
）、
4
）、
5
）
、異所性石灰化を介した心血管系障害の発症及び進展の関与が考え
られている4
）、
5
）
。
既存の2 °HPT治療薬であるビタミンD製剤は、血清リン濃度及びCa×P積に対して低下
作用を有 さず、むしろ上昇させる11
）、
12
）、
13
）
。本剤の臨床試験では、血清intact PTH濃度の
低下に加えて血清リン濃度及び Ca×P積の低下が認められた。したがって、本剤を長期投与
することで 2°HPTに関連したカルシウム・リン代謝異常が改善し、異所性石灰化を介した
心血管系障害のリスクが軽減される 可能性が考えられる。なお、海外において本剤投与が
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 19-
心血管系障害による入院リスクを有 意に低下させたとの報告がある20）。
（4）本剤は2°HPT患者における高代謝回転型骨障害を改善する。
本剤の長期投与により、骨形成マーカー（骨型ALP及びオステオカルシン）及び骨吸収
マーカー（TRACP及びNTx）の低下が認められたことに加え、実際に骨生検を実施した被
験者では、本剤投与により高代謝回転型骨障害の改善を認めたことから、本剤を長期投与
することにより 2°HPTに伴う高代謝回転型骨障害を改善しうる可能性が示唆された。なお、
海外において本剤投与が骨折頻度を有意に低下させたとの報告がある20
）
。
（5）本剤は血清カルシウム濃度を上昇させない。
透析患者においては、血清カルシウム濃度の上昇は異所性石灰化につながることが示唆
されている9）。既存の2°HPT治療薬であるビタミンD製剤には、いずれも重大な副作用と
して高カルシウム血症の発現が知ら れている。臨床試験において、本剤は血清カルシウム
濃度を上 昇させず、むしろ低下させた。臨床現場においては、高カルシウム血症のために
ビタミンD製剤やカルシウム含有リン吸着剤の投与が十分に行えない 2°HPT患者も存在す
る。血清intact PTH濃度のみならず血清カルシウム濃度を低下させるという本剤の特徴は、
このような患者において治療の可能性を広げるという意味で患者ベネフィットにつながる
と考えられる。
（6）本剤は血清カルシウム濃度が高値の患者においても有効である。
既存の2 °HPT治療薬であるビタミンD製剤では、副作用として高カルシウム血症が発現
するため、血清カルシウム濃度が高値の患者においては使用することができない。一方、
本剤の臨床試験では、投与開始時の血清カルシウム濃度が高値の患者においても血清intact
PTH濃度低下効果が認められたことに加 え、本剤はこれらの患者の血清カルシウム濃度を
低下させた。したがって、本剤は、血清カルシウム濃度が高値の患者において、血清intact PTH
濃度のみならず血清カルシウム濃度も低下させうる内科的治療薬として意義が大きいと考
えられる。
（7）本剤はPTx施行後の再発に対しても有効である。
臨床現場においては、術後の再発や、副甲状腺が手術困難な場所に残存することにより
PTxの治療効果が十分に得られない患者 が存在する。本剤の長期投与試験（A05、A07 及び
A11 試験）に参加した被験者のうち、PTxの既往を有していたのは、369 名中 38 名（10.3%）
であったが、これらの被験者における本剤の有効性はPTxの既往を有さない被験者と相違
なく、本剤はPTx施行後の再発症例に対しても有効であった。
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 20-
1.5.4 今回承認申請を行う製剤及び臨床試験データパッケージ
本申請資料として提出する臨床試験データパッ ケージは、国内で実施された第Ⅰ相試験
（A01、A02 及びA03 試験）成績、第Ⅱ相試験（A04、A05、A06、及びA07 試験）成績、
第Ⅲ相試験（A10、A11 及びA12 試験）成績並びに臨床薬理試験（A08、A13、A14 及びA15
試験）成績から構成され、参考資料として海外臨床薬理試験成績が添付されている。
1.5.5 申請製剤、効能・効果以外の開発状況
1.5
起原又は発見の経緯及び開発の経緯
- 21-
1.5.6 参考文献
1） 秋葉隆. わが国の慢性透析療法の現況 2004年12月31日現在（CD-ROM版）. 東京: （社）
日本透析医学会統計調査委員会; 2005.
2） 厚生労働省. 平成16年人口動態統計月報年計（概数）の概況. 東京: 厚生労働省大臣官房統
計調査部; 2005.
3） 前田憲志. わが国の慢性透析療法の現況 1998年12月31日現在. 東京: （社）日本透析医学
会統計調査委員会; 1999.
4） Ganesh SK, Stack AG, Levin NW, Hulbert-Shearon T, Port FK. Association of elevated serum PO
4
,
Ca×PO
4
product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis
patients. J Am Soc Nephrol 2001; 12(10): 2131-8.
5） Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral metabolism,
mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004; 15(8): 2208-18.
6） Rostand SG, Drüeke TB. Parathyroid hormone, vitamin D, and cardiovascular disease in chronic
renal failure. Kidney Int 1999; 56(2): 383-92.
7） Bro S, Olgaard K. Effects of excess PTH on nonclassical target organs. Am J Kidney Dis 1997;
30(5): 606-20.
8） National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative NKF-K/DOQI clinical
practice guidelines for
ウエッブサイト:-------http://www.pdffind.com/pdf/17hmrm/
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